专题Nature专题:肠道菌群可以预测RA的药物反应

越来越多的证据表明,各种药物要么被人类肠道微生物代谢,要么依赖于肠道微生物来发挥疗效。

 

一项新研究的发现首次证明口服甲氨蝶呤可以被人类肠道菌群代谢,并提示肠道菌群在预测药物反应方面有价值,众所周知,类风湿关节炎(RA)患者的肠道菌群会有所不同。

 

在风湿领域权威杂志《Nature Reviews Rheumatology》(影响因子IF:16.625)上重点介绍了这项研究结果。

 

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该研究的共同通讯作者Carles Ubeda说:“我们的分析显示,在新发病、初治RA的患者中,肠道菌群(及其基因)的基线丰度与未来对甲氨蝶呤的临床反应之间存在显著的相关性。值得注意的是,这些基因包括与嘌呤和甲氨蝶呤代谢相关的同源基因。” 采用16S RNA基因测序和鸟枪法宏基因组测序,测定粪便样品中甲氨蝶呤应答者(n=16)和无应答者(n=10)之间微生物多样性的差异。

 

共同通讯作者Jose Scher补充说:“将机器学习应用于宏基因组数据,然后我们开发了一个基于微生物群的模型,可以预测RA患者对甲氨蝶呤缺乏反应。” 在一组新发RA患者(n=21)的独立队列中,模型正确地将80%的患者划分为有反应或无反应。

 

研究结果还表明微生物组特征、甲氨蝶呤代谢和临床反应之间存在一种机制联系。在体外研究中,甲氨蝶呤在新发病、初治型RA患者粪便样本孵育期间被耗尽。Ubeda说:“利用代谢组学平台,我们发现这些样本体外培养后的甲氨蝶呤水平与未来临床反应的程度相关,这表明肠道微生物组可能对甲氨蝶呤代谢和治疗结果产生直接影响。”

 

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摘要原文 

 

目的:虽然口服甲氨蝶呤(MTX)仍然是治疗RA的锚定药物,但高达50%的患者没有达到足够的临床效果。与此同时,在药物开始前缺乏检测治疗反应的预后工具。在这里,我们研究人类肠道微生物组的个体间差异是否有助于预测MTX对新发RA (NORA)的疗效。

 

方法:对未曾接受过药物治疗的NORA患者(n=26)的基线肠道微生物群进行16S rRNA基因和鸟枪法宏基因组测序。结果在另一个独立队列中(n=21)得到了验证。为了深入了解潜在的微生物机制,体外实验结合代谢组学分析评估了微生物组驱动的MTX消耗与临床反应之间的关联。

 

结果:我们的分析揭示了肠道菌群及其基因的丰度与未来临床反应之间的显著相关性,包括与嘌呤和甲氨蝶呤代谢相关的同源性。机器学习技术被应用到宏基因组数据中,产生了一个基于微生物群的模型,该模型预测在一个独立的患者组中对MTX治疗的反应。最后,治疗前RA患者远端肠道样本体外培养后的MTX水平与未来临床反应的程度显著相关,提示肠道微生物组可能对MTX代谢和治疗结果产生直接影响。

 

结论:总之,这些结果为预测NORA患者对口服MTX治疗缺乏反应提供了第一步证据,并支持把肠道微生物组作为可能的预后工具和RA治疗的潜在靶点的价值。

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